トリプトファンのβ−カルボリン誘導体への変換

专利摘要:
本発明は、有機化学の分野に属し、タダラフィルの合成に有用な、異性体的に純粋なβ−カルボリン化合物を調製するための、新しい、短縮されたピクテスペングラー型反応に関する。
公开号:JP2011516449A
申请号:JP2011502349
申请日:2009-03-26
公开日:2011-05-26
发明作者:ピルチ，サモ
申请人:レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー；
IPC主号:C07D471-04

专利说明:

[0001] 本発明は、有機化学の分野に属し、異性体的に純粋なβ−カルボリン化合物を調製するための、新しい、短縮されたピクテスペングラー型反応に関する。]
[0002] より詳しくは、本発明は、溶剤中、無機酸の存在下での、Ｄ−トリプトファンとピペロナールとの反応によりシス−β−カルボリン化合物を得ることに関し、シス−β−カルボリン化合物は、さらに、クロロアセチルクロリドおよびメチルアミンと反応され、タダラフィルを得る。]
背景技術

[0003] タダラフィル（式１）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）の選択的阻害剤の群の医薬的に活性な物質であり、勃起不全の治療において使用される。分子は、最初、ＷＯ９５／１９９７８において、より広い一群の潜在的に活性な分子中に開示された。]
[0004] ]
[0005] 最初の調製の取り組みは、先に記載した特許出願に開示されていた。これをスキーム１に示す。]
[0006] スキーム１]
[0007] 簡単に記載すると、この方法は、Ｄ−トリプトファンメチルエステル（２）をピペロナール（３）で縮合し、β−カルボリンエステル（４）のシスおよびトランス異性体の混合物を得、これを、カラムクロマトグラフィを使用して分離することを含む。シス異性体（４ａ）をクロロアセチルクロリドで処理し、置換カルボリン（５）を得、最終的に、これを、メチルアミンでタダラフィルに環化する。合成取り組みにおける重要なステップは、第一ステップにおける、いわゆるピクテスペングラー反応である。揮発性および腐食性のトリフルオロ酢酸の使用、シスおよびトランスβ−カルボリンの分離、および低い収率は、効果的な工業的方法としては、主な問題である。]
[0008] 後の文献の記載では、この取り組みの欠点を凌ぐことが試みられた。ＷＯ０４／０１１４６３では、トリフルオロ酢酸の使用をやめ、ピクテスペングラー反応の間シス異性体（４ａ）が析出する溶剤を使用する。この方法によれば、トランス異性体のシス異性体（４ａ）への自発的な変化が引き起こされ、収率が著しく上がる。ＷＯ０５／０６８４６４では、分子ふるいを使用して収率を上げ、ＷＯ０６／１１０８９３では、毒性溶剤を殆ど使用せず、ＷＯ０７／０５２２８３では、高沸点溶剤を使用する。しかしこれらの取り組みは全て、一般的に使用されている原料ではない、Ｄ−トリプトファンメチルエステル（２）を使用する。この化合物は、通常、業界では使用者にとって使いにくい試薬である塩化チオニルを用いて、Ｄ−トリプトファン（６）から調製される。]
[0009] ピクテスペングラー反応において、酸形態のＤ−トリプトファン（６）を使用する最初の試みは、ＷＯ０７／１００３８７（スキーム２）に記載されているが、β−カルボリン酸のシスおよびトランス異性体の混合物（７）が得られ、単離し、次いでトリプトファンに対して２倍当量の濃度の塩酸水溶液中で、４０時間の長い加熱によって、純粋なシス異性体（７ａ．ＨＣｌ）に変える。次いで、シス−β−カルボリン酸を、Ｎ−メチルグリシンエステルおよびカップリング試薬を用いて、粗タダラフィルに変え、これを最終的に精製する。]
[0010] スキーム２]
[0011] 異性体トリプトファンとピペロナールとのワンポット反応により、シス−β−カルボリン化合物を得ることを開示する文献は、確認されていない。]
[0012] 従って、β−カルボリン類の合成において、ピクテスペングラー手順を短縮し、簡素化するという問題は未だに存在する。]
先行技術

[0013] 国際公開第９５／１９９７８号
国際公開第０４／０１１４６３号
国際公開第０５／０６８４６４号
国際公開第０６／１１０８９３号
国際公開第０７／０５２２８３号
国際公開第０７／１００３８７号]
[0014] 本発明の第一実施形態は、溶剤中無機酸の存在下での、適切な異性体トリプトファンとピペロナールとの反応による、異性体的に純粋なβ−カルボリン化合物を調製するピクテスペングラー方法を提供する。]
[0015] 本発明の他の実施形態は、溶剤中無機酸の存在下で、Ｄ−トリプトファンおよびピペロナールを反応させ、シス−β−カルボリン化合物とすることを提供する。]
[0016] 本発明の他の実施形態は、溶剤中無機酸の存在下で、Ｌ−トリプトファンおよびピペロナールを反応させ、シス−β−カルボリン化合物とすることを提供する。]
[0017] 本発明の他の実施形態は、非プロトン性溶剤中無機酸の存在下で、一ステップで、シスおよびトランス異性体分離、または異性体化することなく、Ｄ−トリプトファンおよびピペロナールを反応させ、シス−β−カルボリンカルボン酸とすることを提供する。]
[0018] 本発明の他の実施形態は、シス−β−カルボリンカルボン酸を変え、タダラフィルを得ることを提供する。]
[0019] 本発明の他の実施形態は、アルコール中無機酸の存在下、一ステップで、トリプトファンエステルの調製および単離をせずに、Ｄ−トリプトファンおよびピペロナールを反応させ、シス−β−カルボリンエステル類とすることを提供する。]
[0020] 本発明の他の実施形態は、シス−β−カルボリンエステルをクロロアセチルクロリドおよびメチルアミンで変え、タダラフィルを得ることを提供する。]
[0021] 本発明の他の実施形態は、トリプトファンおよびピペロナールのカップリングにおいて無機酸を使用することを提供する。]
[0022] 本発明の他の実施形態は、タダラフィルを含む医薬組成物であって、タダラフィルはＤ−トリプトファンから調製される医薬組成物を提供する。]
[0023] 本発明の他の実施形態は、勃起不全または関連障害の治療のための医薬品を調製するための、本発明で開示する方法の１つに従って調製されたタダラフィルの使用を提供する。]
[0024] 本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤と、本発明で開示される方法の１つに従って調整されたタダラフィルとを含む医薬製剤を提供する。]
[0025] 本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の医薬的に許容される成分と併用して医薬製剤を調製するための、本発明で開示される方法の１つに従って調製されたタダラフィルの使用を提供する。]
[0026] ピクテスペングラー反応は、強無機酸または有機酸の存在下でβ−アミノアルキル置換インドール類をアルデヒド類で縮合し、β−カルボリン類を得るものとして知られている。タダラフィル合成の一般的な取り組みでは、Ｄ−トリプトファンエステル類と、ピペロナールとが使用されている。エステル類の代わりに酸形態のＤ−トリプトファンを使用し、アルコール類または塩素化溶剤のような従来の溶媒中で反応を行えば、さらに純粋なシス−β−カルボリン類に変換すべき、複合混合物しか得られない。しかし驚くべきことに、発明者らは、酸形態のＤ−トリプトファンと、ピペロナールとの間のピクテスペングラー反応を、溶剤および少なくとも１種の無機酸の混合物中で行うと、１種だけの異性体が得られ、トランス異性体からシス異性体へのさらなる変換、またはこの分離を必要としないことを発見した（スキーム３）。即ち、この変換は、ワンポットで行うことができる。使用するのに特に適正な溶剤は、少なくとも１種の塩素化されていない非プロトン性溶剤である。]
[0027] スキーム３]
[0028] 好ましくは、有用な塩素化されていない非プロトン性溶剤として、エーテル類、エステル類およびニトリル類の群、好ましくは、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフランおよびアセトニトリルから選択することができる。反応スキーム３において、代替の好ましい選択として、ＴＨＦまたはＭｅＣＮが挙げられるが、他の溶剤もこれと同様に使用することができる。]
[0029] 反応スキーム３ではＨＸで表わされている無機酸は、強無機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸および硫酸、より好ましくは塩酸から選択することができる。従って、Ｘは、対応する酸アニオン、例えば、それぞれ、塩化物、臭化物、硫酸などを示す。]
[0030] 例示的および好ましい実施形態では、Ｄ−トリプトファンを、アルキルエーテル類、アルキルエステル類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフランおよびアセトニトリルのような塩素化されていない非プロトン性溶剤のトリプトファン１ｇ当たり、５から１００、好ましくは８から３０ｍｌ懸濁させる。ピペロナール（３）を加え、次いで１から５倍当量、好ましくは１．１から２倍当量、より好ましくは１．１から１．９倍当量、さらにより好ましくは１．１から１．３倍当量の塩酸を加える。この混合物を約４０℃から還流温度、好ましくは還流温度に加熱し、この温度で１６時間から１０日間、好ましくは３から４日間攪拌する。得られたスラリーを濾過し、目的物（７ａ．ＨＣｌ）を純粋なシス形態（１Ｒ，３Ｒ−β−カルボリン）として得る。]
[0031] 本発明を実施する一方法では、得られた酸（７ａ．ＨＣｌ）を、カルボジイミド縮合方法を使用する公知の手順に従いエステル類に変換することなく、タダラフィルに変えることができる。]
[0032] 他の従来の方法では、まず酸（７ａ）をアルキルエステルに変換する。前記酸を、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールから選択されるＣ１−Ｃ４アルコール中、強無機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸から選択される無機酸の存在下で加熱する。このカルボン酸は、トリプトファン１ｇ当たり１０から１００ｍｌ、好ましくは、トリプトファン１ｇ当たり２０から５０ｍｌのアルコールに溶解し、次いで、無機酸を、１から１０倍当量、好ましくは１．１から２倍当量、より好ましくは１．１から１．９倍当量、さらにより好ましくは１．１から１．３倍当量加える。この混合物を約４０℃から還流温度、好ましくは約６０℃から還流温度に加熱し、この混合物をこの温度で１２から７２時間、好ましくは２４から３６時間攪拌する。次いで溶剤を減圧蒸発させ、シスおよびトランス異性体の約１：１混合物（８）を得る。]
[0033] 得られたシスおよびトランス異性体の混合物（８）を、他で記載されているように、常法により純粋なシス異性体（８ａ）に変換し、得られた生成物を、さらに、ジクロロメタン中トリエチルアミンまたは他の適切な塩基の存在下で、クロロアセチルクロリドとの反応により、クロロアセチル誘導体（５）に変える。次いで、この誘導体を、アルコール中適切な塩基の存在下で、メチルアミンと反応させ、タダラフィルを得る。]
[0034] 本発明は、水系の酸性溶媒は、１，３−ジ置換カルボリン類をシス異性体として強制的に析出させ、一方アルコール性の酸性溶液は、このカルボリンの異性体化を逆方向に向けさせるという驚くべき現象を開示する。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を避けるために、タダラフィルの調製のためエステル類を使用することを意図するのなら、トリプトファン酸を出発物質として使用することにより、反応ステップの数を減らすために、他の取り組みが必要となる。]
[0035] 従って、本発明の他の実施形態においては、触媒量の無機酸を使用するアルコール性溶媒中で、ピクテスペングラー縮合を使用することにより、中間体の酸（７ａ．ＨＸ）を調製する試みがあった。通常、触媒量で充分であり、例えば、Ｄ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（２）およびピペロナールの縮合では、反応を実施させるのに、塩酸塩部分で充分である。ピペロナールと酸形態のＤ−トリプトファン（６）とを、メタノール中触媒量の無機酸の存在下で反応させれば、複雑な混合物しか得られない。しかし、驚くべきことに、発明者らは、過剰量の無機酸中で、反応はより優れたやり方で起こり、この反応は、カルボン酸基の、エステル化されていないカルボン酸の最低残留物とのエステル化も含むことを発見した。酸性メタノール中のエステル化が完璧ではなく、塩化チオニルを使用しなければならないトリプトファンエステル類の調製において見られるように、酸とアルコールとの間の反応が平衡状態にあるという一般的事実に鑑みても、エステル化が完全に行われることは驚くべきことである。この変化をスキーム４に示す。]
[0036] スキーム４]
[0037] 例示的および好ましい実施形態では、室温で、トリプトファン１ｇ当たり５から５０ｍｌ、好ましくはトリプトファン１ｇ当たり６から１２ｍｌの、好ましくはメタノール、エタノールまたはｎ−プロパノールから選択されるＣ１−Ｃ４−アルコールに、Ｄ−トリプトファンを懸濁させ、ピペロナールを加える。次いで、強無機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸から選択される無機酸、より好ましくは塩酸を、濃水溶液またはガス状の塩化水素または臭化水素の形態として用いて、この混合物を処理する。酸の使用量は、１倍当量と５倍当量との間、好ましくは１．２倍当量と２倍当量との間である。この溶液を、約４０℃から還流温度、好ましくは６０から７０℃に加熱し、この温度で１２時間から６日間、好ましくは３から４日間攪拌する。次いで、溶剤を部分的に蒸発させ、残りをトリプトファン１ｇ当たり１０から５０ｍｌ、好ましくはトリプトファン１ｇ当たり２０から３０ｍｌのジクロロメタンまたは酢酸エチルに溶解し、トリプトファン１ｇ当たり１０から３０ｍｌの１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄する。有機相を蒸発させ、シスおよびトランス異性体の約１：１混合物（８）（ここで、Ｒは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを示す。）を得る。]
[0038] 次いで、このシスおよびトランス異性体の混合物（８）を、常法により純粋なシス異性体（８ａ）に変換することができ、次いでさらに先にすでに記載したように、タダラフィルとすることができる。]
[0039] さらに、ピクテスペングラー縮合および異性体化は、ワンポット方法として行うことができる。好ましい例示的な実施形態では、室温で、トリプトファン１ｇ当たり５から５０ｍｌ、好ましくはトリプトファン１ｇ当たり６から１２ｍｌのアルコール、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコール、より好ましくはメタノール、エタノールまたはｎ−プロパノールから選択されるアルコールに、Ｄ−トリプトファンを懸濁させ、ピペロナールを加える。次いで、強無機酸から選択される無機酸、より好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、好ましくは塩酸を、濃水溶液またはガス状の塩化水素または臭化水素の形態として用いて、この混合物を処理する。酸の使用量は、１倍当量と５倍当量との間、好ましくは１．１倍当量と２倍当量との間、より好ましくは１．１倍当量と１．９倍当量との間、さらにより好ましくは１．１倍当量と１．３倍当量との間である。この溶液を、約４０℃から還流温度、好ましくは６０から７０℃に加熱し、この温度で１２時間から６日間、好ましくは３から４日間攪拌する。次いで、この混合物を、トリプトファン１ｇ当たり５から５０ｍｌ、好ましくはトリプトファン１ｇ当たり１０から２０ｍｌの水で希釈し、有機溶剤を混合物から減圧下で蒸発させる。塩酸を、水溶液または塩化水素として、０．２から１０倍当量、好ましくは０．５から２倍当量加え、この混合物を０℃から還流温度、好ましくは５０から６０℃の温度で２４から７２時間攪拌する。]
[0040] 先に記載した簡素化された方法は、メタノールまたはエタノール溶剤中の２つの相いれない反応、メチルエステルの形成およびβ−カルボリンの１位の異性体化を同時に行い、技術的操作の数をかなり減らした、Ｄ−トリプトファンのシス−β−カルボリン（８ａ）への直接変化を表わしている。変換が終了した後、混合物を冷却し、析出物を簡単に濾別し、場合により乾燥し、さらにジクロロメタン中トリエチルアミンまたは他の適切な塩基の存在下で、クロロアセチルクロリドと反応させることにより、クロロアセチル誘導体（５）に変える。次いで、この誘導体を、アルコール中、適切な塩基の存在下で、メチルアミンと反応させ、タダラフィルとする。]
[0041] 本発明によるピクテスペングラー反応は全て、Ｌ−トリプトファンから出発し、対応する１Ｓ，３Ｓ−シス−β−カルボリン化合物を得ることができ、この化合物はさらにタダラフィルのエナンチオマーに変換することができる。]
[0042] 本発明による方法のいずれかで調製されたタダラフィルおよび賦形剤から、当分野で公知の方法により、医薬製剤を処方してもよい。]
[0043] 本発明の方法によって製造されたタダラフィルは、任意の医薬製剤における医薬用途に適切である。]
[0044] 本発明の方法により製造され、このように処方されたタダラフィルは、次いで、勃起不全または関連障害の治療のために使用することができる。]
[0045] 本発明によれば、勃起不全または関連障害を治療するための方法であって、タダラフィルを治療的に有効な量、医薬的に許容される希釈剤または担体と組合わせて投与することを含む方法が提供される。]
[0046] 以下の実施例は、本発明の方法を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。]
[0047] （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩の調製
Ｄ−トリプトファン（７．９６ｇ、３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に懸濁し、フラスコを窒素でパージした。ピペロナール（６．４６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。濃塩酸水溶液（４ｍｌ）を加え、溶液を還流温度に加熱した。得られたスラリーを３日間還流した。次いで、懸濁液を０から５℃に冷却し、生成物を濾別し、冷ＴＨＦで洗浄し、室温で１８時間真空乾燥し、生成物９．６ｇ（９８％面積）を得た。]
[0048] （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩の調製
Ｄ−トリプトファン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に懸濁し、フラスコを窒素でパージした。ピペロナール（１．６５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。濃塩酸水溶液（１ｍｌ）を加え、混合物を還流温度に加熱した。得られたスラリーを３日間還流した。次いで、懸濁液を０から５℃に冷却し、生成物を濾別し、冷水で洗浄し、４０℃で１８時間真空乾燥し、生成物３．１ｇ（９９．８％面積）を得た。]
[0049] （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩の調製
Ｄ−トリプトファン（４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）に懸濁し、フラスコを窒素でパージした。ピペロナール（３．２５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。濃塩酸水溶液（２ｍｌ）を加え、溶液を６５℃に加熱した。得られたスラリーを６５℃で１６時間攪拌した。次いで懸濁液を０から５℃に冷却し、生成物を濾別し、１，４−ジオキサンで洗浄し、４０℃で１８時間真空乾燥し、生成物３．６ｇ（９９．７％面積）を得た。]
[0050] （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル塩酸塩の調製
（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（１ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１ｍｌ）を加えた。混合物を２４時間還流した。次いで溶剤を蒸発させ、シスおよびトランス異性体の約１：１混合物を得た。１Ｍ塩酸（４０ｍｌ）を加え、混合物を加熱し、５０℃で３６時間攪拌した。析出物を濾別し、冷水で洗浄し、４０℃で真空乾燥し、生成物０．６３ｇを得た。]
[0051] （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル塩酸塩の調製
Ｄ−トリプトファン（７．９６ｇ、３９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に懸濁し、フラスコを窒素でパージした。ピペロナール（６．４６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。濃塩酸（４ｍｌ）を加え、混合物を還流温度に加熱した。溶液を４日間還流した。反応混合物を減圧下蒸発させ、最初の容積の約５０％を得、次いでジクロロメタン（２００ｍｌ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ）で希釈した。相分離を行い、水相を再びジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させ、シスおよびトランス異性体の約１：１混合物を得た。
次いで、この残渣を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の混合物中で加熱し、６０℃で３６時間攪拌した。次いで、懸濁液を０から５℃に冷却し、濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、４０℃で１８時間真空乾燥し、生成物１０．６ｇ（９６％面積）を得た。]
[0052] （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチル塩酸塩の調製
Ｄ−トリプトファン（４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に懸濁し、フラスコを窒素でパージした。ピペロナール（３．２５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。濃塩酸（２ｍｌ）を加え、混合物を還流温度に加熱した。溶液を３日間還流した。反応混合物を蒸発させ、最初の容積の約５０％とし、次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）で希釈した。相分離を行い、水相を再びジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させ、シスおよびトランス異性体の約１：１混合物を得た。
次いで、この残渣を１Ｍ塩酸（２５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物中、６０℃で３６時間加熱した。次いで、懸濁液を０から５℃に冷却し、濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、４０℃で１８時間真空乾燥し、生成物４．８ｇ（９６．４％面積）を得た。]
[0053] （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル塩酸塩の調製
Ｄ−トリプトファン（７．９６ｇ、３９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に懸濁し、フラスコを窒素でパージした。ピペロナール（６．４６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。濃硫酸（１．３３ｍｌ）を加え、混合物を還流温度に加熱した。溶液を４日間還流した。反応混合物を蒸発させ、最初の容積の約５０％とし、次いでジクロロメタン（２００ｍｌ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液で希釈した。相分離を行い、水相を再びジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させ、シスおよびトランス異性体の約１：１混合物を得た。
次いで、この残渣を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の混合物中で加熱し、６０℃で３６時間攪拌した。次いで、懸濁液を０から５℃に冷却し、濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、４０℃で１８時間真空乾燥し、生成物９．８ｇ（９７％面積）を得た。]
[0054] （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル塩酸塩の調製
Ｄ−トリプトファン（４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、フラスコを窒素でパージした。ピペロナール（３．２５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。濃塩酸（２ｍｌ）を加え、混合物を還流温度に加熱した。溶液を３日間還流した。反応混合物を減圧下蒸発させ、最初の容積の約５０％とし、次いで水（５０ｍｌ）で希釈し、残りのメタノールを減圧下、混合物から蒸発させた。１Ｍ塩酸（２５ｍｌ）を加え、混合物を６０℃で３６時間攪拌した。次いで、懸濁液を０から５℃に冷却し、濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、４０℃で１８時間真空乾燥し、生成物４．６ｇを得た。]
[0055] （１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸エチル塩酸塩の調製
（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（１ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１ｍｌ）を加えた。混合物を２４時間還流した。次いで、溶剤を蒸発させ、シスおよびトランス異性体の約１：１混合物を得た。１Ｍ塩酸（４０ｍｌ）を加え、混合物を加熱し、５０℃で３６時間攪拌した。析出物を濾別し、冷水で洗浄し、４０℃で真空乾燥し、生成物０．６８ｇを得た。]
[0056] （６Ｒ，１２ａＲ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−クロロアセチル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチルの調製
実施例８によって調製した（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル塩酸塩（３．５ｇ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（３．３ｍｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、クロロアセチルクロリド（０．９１ｍｌ）を滴加した。溶液を０℃で６時間攪拌した。イソプロパノール（３０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを減圧下蒸発させた。次いで、混合物を冷却し、０℃で２時間攪拌した。固体を濾別し、乾燥し、生成物３ｇを得た。]
[0057] （６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６．１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン）の調製
実施例１０で調製した（６Ｒ，１２ａＲ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−クロロアセチル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル（２．５ｇ）を、室温でメタノール（３７．５ｍｌ）に懸濁した。メチルアミンの溶液（水中４０％）（１．５ｍｌ）を加え、フラスコを窒素でパージした。混合物を５０℃に加熱し、５０℃で６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、０℃で１時間攪拌した。生成物を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥し、生成物２．１ｇを得た。]
[0058] （１Ｓ，３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩の調製
Ｌ−トリプトファン（７．９６ｇ、３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に懸濁し、フラスコを窒素でパージした。ピペロナール（６．４６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。濃塩酸水溶液（４ｍｌ）を加え、溶液を還流温度に加熱した。得られたスラリーを３日間還流した。次いで、懸濁液を０から５℃に冷却し、生成物を濾別し、冷ＴＨＦで洗浄し、室温で１８時間真空乾燥し、生成物９．３ｇ（９８％面積）を得た。]
実施例

[0059] （１Ｓ，３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸メチル塩酸塩の調製
Ｌ−トリプトファン（３２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）をメタノール（２４０ｍｌ）に懸濁し、フラスコを窒素でパージした。ピペロナール（２６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。濃塩酸（１６ｍｌ）を加え、混合物を還流温度に加熱した。溶液を３日間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（８００ｍｌ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液（８００ｍｌ）で希釈した。相分離を行い、水相を再び酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（４００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させ、シスおよびトランス異性体の約１：１混合物を得た。
次いで、この残渣を１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）の混合物中で６０℃に加熱し、この温度で１８時間攪拌した。次いで、懸濁液を０から５℃に冷却し、濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、４０℃で１８時間真空乾燥し、生成物３８ｇ（９３％面積）を得た。]

权利要求:

請求項1
式（８ａ）および（Ｓ，Ｓ−８ａ）：（式中、Ｒ＝ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキル）の異性体的に純粋なシス−β−カルボリン化合物を調製する方法であって、溶剤中、無機酸の存在下での、適切な異性体トリプトファン（６，Ｌ−６）と、ピペロナール（３）との反応によって、ワンポットで前記反応を行うことを含む方法。
請求項2
式（８ａ）のシス−β−カルボリン化合物を、Ｄ−トリプトファン（６）とピペロナール（３）との反応によって調製する、請求項１に記載の方法。
請求項3
前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸および硫酸の群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
請求項4
Ｒ＝Ｈであり、前記反応を、塩素化されていない非プロトン性溶剤中、一ステップで、異性体を分離または異性化することなく行う、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
請求項5
前記溶剤は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフランおよびアセトニトリルの群から選択される、請求項４に記載の方法。
請求項6
Ｒ＝Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、前記反応を、Ｃ１−Ｃ４−アルコール中で、トリプトファンエステルを調製および単離することなく行う、請求項２に記載の方法。
請求項7
前記アルコールは、メタノールおよびエタノールの群から選択される、請求項６に記載の方法。
請求項8
前記シス−β−カルボリン化合物を、さらに、クロロアセチルクロリドおよびメチルアミンと反応させ、タダラフィルを得る、請求項２から７のいずれかに記載の方法。
請求項9
前記無機酸が、トリプトファンに対して１．１から２倍当量の濃度で存在する、請求項２から８のいずれかに記載の方法。
請求項10
前記無機酸が、トリプトファンに対して１．１から１．３倍当量の濃度で存在する、請求項９に記載の方法。
請求項11
トリプトファンおよびピペロナールのカップリングにおいて、塩素化されていない非プロトン性溶剤とともに使用する無機酸の使用。
請求項12
前記無機酸が、トリプトファンに対して１．１から２倍当量の濃度で存在する、請求項１１に記載の使用。
請求項13
前記トリプトファンはＤ−トリプトファンである、請求項１１または１２に記載の使用。